COVID-19: не пренебрегайте принципами стратегии использования антибиотиков!

COVID-19: не пренебрегайте принципами стратегии использования антибиотиков!

Пандемия SARS-CoV-2 в настоящее время доминирует во всех аспектах здравоохранения во всем мире, оставляя в тени другие долгосрочные проблемы общественной медицины, включая неуклонный рост резистентности бактерий к противомикробным препаратам. Тем не менее, наступит время после COVID-19, и мы не должны терять из виду проблемы, которые сохранятся и, возможно, могут усугубиться этой пандемией.

У значительной части пациентов с COVID-19 наблюдается жар и кашель. У пациентов, нуждающихся в госпитализации из-за одышки, обычно наблюдаются двусторонние рентгенологические инфильтраты [1,2]. Несмотря на вирусное происхождение COVID-19, обычно врачи начинают лечение антибиотиками, поскольку кашель, лихорадка и радиологические инфильтраты являются отличительными признаками бактериальной внебольничной пневмонии, которая требует лечения антибиотиками. Страх и неуверенность, связанные с пандемией, а также отсутствие противовирусных препаратов с доказанной эффективностью, вероятно, являются дополнительными причинами широко распространенного и неумеренного назначения антибиотиков.

Обоснование применения антибиотиков у пациентов с COVID-19, по-видимому, основано на опыте бактериальной суперинфекции при гриппе, при которой в большинстве исследований сообщается о первичной полиинфекции или вторичной бактериальной пневмонии (11-35% случаев) у госпитализированных пациентов, вызванной в основном Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus [3]. Точная частота возникновения бактериальной суперинфекции при COVID-19 неизвестна, и, хотя есть отдельные сообщения о подтвержденных бактериальных суперинфекциях, частота заболеваний, по-видимому, намного ниже, чем при тяжелой форме гриппа [4,5]. Среди 16 654 пациентов в Италии, умерших от COVID-19 (и как таковая субпопуляция с наиболее тяжелым заболеванием), «суперинфекции» были зарегистрированы в 11% случаев (данные на 09 апреля 2020 г.) (https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Report-COVID-2019_9_ aprile.pdf). В Ухане, где пандемия, собственно, началась, большинство пациентов с COVID-19, по-видимому, получали антибиотики, в основном респираторные хинолоны, хотя китайские клинические рекомендации указывают, что «следует избегать нецелесообразного использования антибактериальных препаратов, особенно антибактериальных препаратов широкого спектра действия» http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn/3337.html [6]. Рекомендации касательно использования антибиотиков у пациентов с предполагаемым или подтвержденным COVID-19 различаются в зависимости от страны, при этом некоторые рекомендации могут способствовать применению антибиотиков у значительной части пациентов (см. Таблицу дополнительных материалов S1), в особенности потому, что неясно, что означает «пневмония» в контексте вирусной инфекции, которая может вызывать радиологические изменения даже у бессимптомных пациентов; многие методические документы рекомендуют лечение антибиотиками пациентов с COVID-19 и «пневмонией» [7]. Данный сценарий усугубляется тем фактом, что медицинские работники, участвующие в лечении пациентов с COVID-19, имеют высокую рабочую нагрузку и испытывают высокий уровень стресса, и поэтому могут быть не в состоянии корректировать рекомендации клинической практики [8].

Мы признаем, что, учитывая сложность дифференциации COVID-19 от бактериальной пневмонии, неопределенность в отношении бактериальных суперинфекций, отсутствие конкретных противовирусных средств с доказанной эффективностью и высокую смертность, антибиотики следует рассматривать как часть стратегии эмпирического лечения наиболее тяжелых предполагаемых или подтвержденных случаев COVID-19 (например, пациентов с гипоксической дыхательной недостаточностью, требующей искусственной вентиляции легких) при условии, что их использование регулярно пересматривается. Однако мы считаем, что даже во время пандемии антибиотики следует использовать с должной ответственностью и с осторожностью, учитывая проблемы (a) глобальных каналов поставок этих важных препаратов, потенциально приводящим к тому, что антибиотики могут оказаться недоступны для нуждающихся в них, (b) увеличения рабочей нагрузки медсестер, связанной с парентеральным введением антибиотиков, и (c) многочисленных непредусмотренных негативных долгосрочных последствий, связанных с чрезмерным использованием антибиотиков, потенциально ведущих к увеличению заболеваемости и смертности в будущем.

Чтобы в период пандемии COVID-19 стратегия рационального использования антибактериальных препаратов основывалась на подходе, основанном на фактических данных, необходимо решить некоторые нереализованные потребности в исследованиях, способные улучшить ведение пациентов с COVID-19, как указано в таблице 1.

Таблица1
Требования к исследованиям относительно COVID-19 и антибиотиков

Требуется исследования План исследования Сложности Примечания
(1) Определить точную частоту сочетанной полиинфекции и суперинфекции на разных этапах заболевания Наблюдаемое когортное исследование или в контексте рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих другие процедуры Адекватная диагностика инфекций нижних дыхательных путей требует бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), выполнение которого может быть затруднено (риск ухудшения дыхания, риск воздействия на медицинский персонал, ограниченность ресурсов) Ограниченная доступность бактериологических проб в условиях пандемии) • В идеале – в сочетании с (2)
(2) Оценить диагностическую эффективность биомаркеров, чтобы исключить/подтвердить бактериальную суперинфекцию
(3) Лучше понимать роль инфекции в иммунном ответе на разных фазисах COVID (первые дни после появления симптомов по сравнению со второй неделей)
(4) Оценить влияние пандемии COVID на применение антибиотиков и устойчивость к ним в любых условиях (вне больниц, центрах сестринского ухода, больницах)
Наблюдаемое когортное исследование или в контексте рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих другие процедуры Наблюдаемое когортное исследование или в контексте рандомизированных контролируемых исследований (например, иммуномодулирующих воздействий, таких как стероиды или ингибиторы ИЛ-6 или ИЛ-1) Национальный, региональный и местный надзор за использованием антибиотиков и устойчивостью к ним на основе устоявшихся сетей Стандартный образец (наличие или отсутствие бактериальной суперинфекции/коинфекции) может быть трудно определить и сам по себе может иметь субоптимальную точность: см. (1) См. (1). Получение образцов БАЛ может быть осложнено Помимо использования антибиотиков, необходимо принимать во внимание многие искажающие факторы (например, переполненность больниц) • В идеале – в сочетании с (1)
• В идеале исследования должны оценивать более одного биомаркера.

Б.Д. Хуттнер и соавт./Клиническая микробиология и инфекционные заболевания 26(2020)808-810

Пока не будут получены более достоверные доказательства, мы предлагаем следующее.

1. Антибиотики следует назначать пациентам с наиболее тяжелыми проявлениями (например, пациентам с высокой потребностью в кислороде и быстро прогрессирующей дыхательной недостаточностью). Биомаркеры (С-реактивный белок, прокальцитонин) могут влиять на принятие решения о том, каким пациентам нельзя назначать антибиотики, но вопрос требует дальнейшего изучения. Пациентов без тяжелой дыхательной недостаточности следует лечить без антибиотиков. Так как в больницах диагностическое обследование часто включает компьютерную томографию грудной клетки, это позволяет более точно определить типичный инфильтрат, связанный с бактериальной инфекцией нижних дыхательных путей, в отличие от типичных субплевральных фокусов уплотнения по типу матового стекла, наблюдаемых при COVID-19. Такая дополнительная диагностика (КТ для пациентов с обычной пневмонией редко применяется) должна дать врачам возможность воздерживаться от эмпирической антибактериальной терапии антибиотиками пациентов с характерными снимками при COVID-19 на КТ [9].

2. Если начат прием антибиотиков, в идеале необходимо заранее получить микробиологические анализы (например, анализ мочи на антиген на легионеллу, гемокультура), с корректировкой на потенциально ограниченную доступность таких тестов из-за проблем с поставками во время пандемии.

3. Лечение антибиотиками должно быть оперативно пересмотрено и как можно скорее прекращено, если вероятность бактериальной суперинфекции оценивается как низкая (например, постоянно низкий уровень воспалительных биомаркеров, отрицательные бактериологические пробы, компьютерная томография, нехарактерная для COVID).

4. В случае продолжающейся антибактериальной терапии, следует оперативно перейти на пероральный прием, если пациент способен принимать пероральные препараты, и отсутствие повышенной температуры не обязательно должно служить критерием, поскольку у пациентов с COVID-19 часто наблюдается стойкая лихорадка в течение нескольких дней.

5. Продолжительность лечения антибиотиками в большинстве случаев не должна превышать 5 дней, как это обычно рекомендуется в большинстве клинических рекомендаций по внебольничной пневмонии [10].

6. Если рассматриваются антибиотики, первым вариантом должен быть b-лактам, охватывающий S. pneumoniae ± метициллин-чувствительный S. aureus (например, амоксициллин + клавулановая кислота или цефалоспорины III поколения). Следует рассмотреть возможность введения b-лактамных антибиотиков один раз в день (при целесообразности) или длительного приема для уменьшения использования средств индивидуальной защиты, которые во многих местах могут быть в недостаточном количестве. Макролидов и хинолонов следует избегать из-за их побочных эффектов на сердце - учитывая, что другие препараты, вызывающие побочные эффекты на сердце, такие как (гидрокси) хлорохин и лопинавир/ритонавир, применяются повсеместно, несмотря на ограниченные доказательства их эффективности и влияния на резистентность к антимикробным веществам. Если необходим атипичный спектр действия (например, COVID-19 еще не подтвержден, но есть подозрение на инфекцию легионеллы), следует рассмотреть возможность применения доксициклина. Однако рутинный атипичный спектр действия не выглядит обоснованным, учитывая низкую априорную вероятность суперинфекции с атипичными патогенами [5,11].

7. К пациентам в отделениях интенсивной терапии, которым требуется искусственная вентиляция легких, следует применять стандартные меры по профилактике ИВЛ-ассоциированной пневмонии (VAP) и других внутрибольничных инфекций. Эмпирическое лечение VAP у таких пациентов должно основываться на местных данных и данных о резистентности конкретного пациента, а лечение должно быть адаптировано в соответствии с результатами микробиологических анализов (в идеале - нижних дыхательных путей).

8. Эпизодические данные о влиянии азитромицина на вирусную нагрузку SARS-CoV-2 не оправдывают общепринятого применения этого антибиотика до завершения подтверждающих клинических исследований.

9. Для предотвращения бактериальной пневмонии антибиотики не следует назначать «профилактически»; использование селективной деконтаминации ЖКТ (SDD) может быть исключением в тех отделениях интенсивной терапии, где это является установившейся практикой.

10. Если во время лечения COVID-19 происходит вторичное ухудшение дыхательной системы, следует повторно рассмотреть вопрос об использовании антибиотиков после взятия достаточного объема дыхательных проб и проведения рентгено-радиологической диагностики. Однако важно понимать, что вторичное ухудшение, обычно наблюдаемое на 7-9 день, в большинстве случаев, вероятно, связано с гипервоспалительным этапом (адаптивная иммунная реакция), а не с бактериальной суперинфекцией [12]. Следует исключить другие причины респираторных осложнений, таких как кардиогенная недостаточность (часто встречается миокардит), тромбоэмболия легочной артерии (часто сообщается о тромботических событиях) или перегрузка жидкостью

11. Наконец, следует иметь в виду, что даже во время пандемии COVID у пациентов могут быть другие инфекции, такие как инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции брюшной полости и т. д., и это следует учитывать при дифференциальной диагностике (особенно у пожилых людей) и они должны лечиться в соответствии с установленными правилами. Важно отметить, что подозрение на COVID-19 не должно сдерживать соответствующее лечение этих пациентов.

12.Следует развивать национальные рекомендации, учитывающие данную стратегию, а также обмен передовым опытом.

Пандемия COVID-19 оказывает огромное давление на всех медицинских работников, и не в последнюю очередь на специалистов по инфекционным заболеваниям и инфекционному контролю. Мы выступаем за то, чтобы принципы стратегии использования антибиотиков продолжали применяться и продвигаться даже в эти трудные времена.

Вклад авторов
Б.Д. Хуттнер и Х.Р. Паньо-Пардо: концептуализация;
Б.Д, Хуттнер: написание оригинального черновика;
все авторы: написание отзыва и редактирование.

Заявление о достоверности и полноте представленной в статье информации
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Для написания данной работы не привлекалось внешнего финансирования.

Признательность
Мы хотели бы поблагодарить Лоренцо Мойа за его полезные комментарии. Данная рукопись была одобрена исполнительным комитетом ESGAP (Исследовательская группа ESCMID по стратегии использования антибиотиков).

Дополнительные данные к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.04.024

Использованная литература
[1] Родригес-Моралес А.Х., Кардона-Оспина Х.А., Гутьеррес-Окампо Э., Вилламисар-Пенья Р., Ольгин-Ривера Ю., Эскалера-Антесана Х. П. и др. Клинические, лабораторные особенности и вопросы рентгенорадиологических исследований COVID-19: систематический обзор и мета-анализ. Travel Medicine and Infectious Disease 2020: 101623.
[2] Чжоу Ф., Ю Т., Ду Р., Фан Г, Лю Й., Лю Чж. и др. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Lancet 2020; 395: 1054e62.
[3] Кляйн Е.Ю., Монтефорте Б., Гупта А., Цзян В., Мэй Л., Се Й. Х. и др. Частота гриппа и бактериальной коинфекции: систематический обзор и мета-анализ. Influenzaand Other Respiratory Viruses 2016; 10: 394e403.
[4] Бхатраджу П. Covid-19 у критически больных в Сиэтле. The New England Journal of Medicine 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2004500 [Предварительная электронная публикация].
[5] Роусон T.M. Сопутствующие бактериальные и грибковые инфекции у людей с коронавирусом: быстрый обзор в поддержку назначения противомикробных препаратов COVID-19. Clinical Infectious Diseases 2020 2 мая: ciaa530. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa530. Предварительная электронная публикация.
[6] Чжан Цз., Чжоу Л., Ян Я., Пэн У., Ван У., Чен С. Стратегии лечения и оценки приоритетов нового коронавирусного заболевания 2019 года в лихорадочных клиниках. The Lancet Respiratory Medicine 2020; 8: e11e2.
[7] Ши Х., Хан С., Цзян Н., Цао Й, Аль-валид О., ГуЦз. и др. Радиологические данные 81 пациента с пневмонией COVID-19 в Ухане, Китай: описательное исследование. Lancet Infectious Diseases 2020; 20: 425e34.
[8] Лай Цз., Ма С., Ван Й, Цай Чж., Ху Цз., Вэй Н. и др. Факторы, связанные с результатами психического здоровья среди медицинских работников, заразившихся коронавирусом, 2019 г. JAMA Network Open 2020; 3:e203976.
[9] Классенс Й.Е., Дебрей М.П., Тубах Ф., Брун А.Л., Раммэрт Б., Хаусфатер П. и др. Раннее сканирование с помощью компьютерной томографии грудной клетки для диагностики и принятия решения о лечении при подозрении на внебольничную пневмонию. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2015; 192:974-82.
[10] Метлей Дж. П., Ватерер Г. В., Лонг А. С., Ансуето А., Брозек Дж., Кротерс К. и др. Диагностика и лечение взрослых с внебольничной пневмонией. Официальное руководство по клинической практике Американского торакального общества и Американского общества инфекционных заболеваний. American Journal of Respiratory and Critical Care 2019; 200: e45-67.
[11] Ким Д., Куинн Дж., Пински Б., Шах Н.Х., Браун И. Частота коинфекций между SARS-CoV-2 и другими респираторными патогенами. JAMA 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6266 [Предварительная электронная публикация].
[12] Сионг Й., Сунь Д., Лю Й, Фань Й., Чжао Л, Ли С. и др. Клинические особенности и особенности КТ высокого разрешения инфекции COVID-19: сравнение начальных и последующих изменений. Investigative Radiology 2020; 55 (6): 332e9. https://doi.org/10.1097/RLI.0000000000000674.

Обратная связь